پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر

معرفی

• اصطلاح “پلیمر” از واژه یوانی “polus” به معنی “بسیار” و “meros” به معنی “قسمت” گرفته شده است و به مولکولی گفته می‌شود که ساختارش از واحدهای تکرار شونده تشکیل شده است.

• این اصطلاح در سال 1833 توسط جونز جاکوب برزلیوس ابداع شد.

• پلیمر یک مولکول بزرگ (ماکرومولکول) متشکل از زیرواحدهای تکرار شونده است که مونومر نامیده می‌شوند. مونومرها می‌توانند به روش‌های مختلف به یکدیگر متصل شده و پلیمرهای خطی، شاخه‌ای، مشبک و غیره ایجاد نمایند.

ویژگی‌های یک پلیمر ایده‌آل

• باید متنوع و دارای طیف وسیعی از خواص مکانیکی، فیزیکی و شیمیایی باشد.

• باید غیرسمی و دارای مقاومت (استحکام) مکانیکی خوبی بوده و همچنین تهیه آن آسان باشد.

• باید ارزان باشد.

• ساخت آن آسان باشد.

• باید برای بافت میزبان بی‌اثر بوده و سازگار با محیط‌زیست باشد.

پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر

• پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر به صورت پلیمرهای تشکیل شده از مونومرها هستند که به صورت گروه‌های عاملی به یکدیگر متصل شده‌اند و دارای اتصالات ناپایدار در اسکلت پلیمر هستند.

• شکسته‌شدن آن به مولکول‌های مناسب که متابولیزه شده‌اند و از طریق مسیرهای متابولیکی از بدن حذف می‌شوند، به طور بیولوژیکی صورت می‌پذیرد.

• پلیمرها براساس قابلیت زیست تخریب‌پذیری به صورت زیر گروه‌بندی می‌شوند:

• پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر مانند: پلی‌گلیکولیک اسید و غیره.

• پلیمرهای زیست تخریب‌ ناپذیر مانند: پلی‌ونیل کلراید، پلی اتیلن و غیره.

طبقه‌بندی پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر

 تخریب پلیمر

• تخریب پلیمر تغییر در خواص آن — مقاومت (استحکام) کششی، رنگ، شکل و غیره یک پلیمر یا محصول پلیمری تحت تاثیر یک یا چند عامل محیطی مانند گرما، نور یا شیمیایی قرار دارد.

• “اصطلاح تجزیه بیولوژیکی” به توصیف فرآیندهای شیمیایی محدود می‌شود (تغییرات شیمیایی که وزن مولکولی یا حلالیت پلیمر را تغییر می‌دهند).

• “فرسایش زیستی” ممکن است منحصراً به فرآیندهای فیزیکی اشاره داشته باشد که موجب کاهش وزن یک دستگاه پلیمری می‌شود.

• فرسایش زیستی اساساً بر دو نوع است:

• فرسایش توده‌ای

• فرسایش سطحی

مکانیسم پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر

تجزیه بیولوژیکی

تخریب آنزیمی

هیدرولیز    ←     1) فرسایش توده‌ای     

                        2)فرسایش سطحی

ترکیب

انواع فرسایش زیستی

1) فرسایش توده‌ای

• تخریب در کل نمونه ایجاد می‌شود.

• ورود آب سریع‌تر از نرخ تخریب است، به عنوان مثال: پلی‌لاکتیک‌اسید (PLA)، پلی‌گلیکولیک‌اسید (PGA)

2) فرسایش سطحی

• نمونه از سطح دچار فرسایش می‌گردد.

• کاهش جرم سریع‌تر از ورود آب به داخل بدنه است. مانند: پلی‌انیدرها، پلی‌ارتواسترها

تخریب آنزیمی یا شیمیایی

• تخریب شیمیایی یا آنزیمی — در اثر آب، آنزیم‌ها، میکروارگانیسم‌ها رخ می‌دهد.

گسیختگی پیوند عرضی (CLEAVAGE OF CROSSLINKS)

تبدیل زنجیره‌های جانبی (TRANSFORMATION OF SIDE CHAINS)

گسیختگی اسکلت (CLEAVAGE OF BACKBONE)

طبقه‌بندی پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر براساس منبع

1) پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر مصنوعی

به عنوان مثال: پلی‌آلیفاتیک (استرها)؛ پلی‌انیدریدها؛ پلی فسفاژن؛ پلی آمینو‌اسیدها؛ پلی‌ارتواسترها

2) پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر طبیعی

به عنوان مثال: آلیومین، کلاژن، دکستران، ژلاتین، پکتین، نشاسته و غیره

 پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر مصنوعی

1) پلی‌آلیفاتیک (استرها)

• به صورت حلقه‌باز و با پلیمریزاسیون استر حلقوی تهیه می‌شوند.

• پلی‌استرهای آلیفاتیک عبارتند از:

الف) پلی‌ (گلیکولیک اسید)

ب) پلی (لاکتیک (اسید)

ج) پلی (کاپرولاکتون)

پلی (گلیکولیک اسید): —(–O—C-CH2—) n

پلی (لاکتیک اسید): –(–O—C—CH—)

الف) پلی‌گلیکولیک اسید

• پلی‌گلیکولید یا پلی‌گلیکولیک اسید یک پلیمر زیست تخریب‌پذیر ترموپلاستیکی (گرما‌نرم) و ساده‌ترین پلی‌استر خطی آلیفاتیک است.

• یک پلیمر الیافی (فیبری) بادوام است.

• با توجه به بی‌ثبتی هیدرولیتیکی‌اش، محدود است.

• دارای درجه حرارت بالای انتقال شیشه‌ای و بلورینگی به ترتیب بین 35-40°C و حدود 45°C بوده و نقطه ذوب آن در محدوده 55% است. بنابراین در دمای 225-230°C به صورت غیرمحلول در آب است.

• تخریب پلی‌گلیکولیک با هیدرولیز انجام شده و به وسیله انزیم‌های خاص شکسته می‌شود.

کاربردها:

• مورد استفاده در دارو رسانی به شکل میکروسفیرها، ایمپلنت‌ها و غیره

• نمونه‌ایی از حمل دارو شامل هورمون‌های استروئیدی، آنتی‌بیوتیک‌ها، عوامل ضد سرطان و غیره می‌باشد.

ب) پلی‌لاکتیک اسید

• پلی‌لاکتیک یا پلی‌لاکنید اسید (PLA) یک پلی‌استر الیفاتیک ترموپلاستیکی است که از منابع تجدیدپذیر نظیر نشاسته ذرت، محصولات نشاسته مانیوک (ریشه، تراشه یا نشاسته) یا نیشکر بدست می‌آید.

• تحت شرایط خاصی مانند حضور اکسیژن تجزیه شده و بازیافت آن دشوار است.

• بسیار کریستالی بوده و دارای نقطه ذوب بالا و حلالیت پایینی است.

• از تخمیر باکتریایی نشاسته ذرت یا نیشکر در تولید اسیدلاکتیک استفاده می‌شود.

کاربردها:

• PLA در تهیه نخ بخیه یا دستگاه‌های ارتوپدی کاربرد دارد.

ج) پلی‌کاپرولاکتون

• پلی‌کاپرولاکتون (PCL) یک پلی‌استر زیست‌تخریب‌پذیر است.

• دارای نقطه ذوب‌شوندگی پایین در حدود وندگی پایین در حدود 60°C است.

• دارای دمای انتقال شیشه‌ای در حدود -60°C است.

• از ترخ تخریب پایین‌تری نسبت به PLA برخوردار است.

• در دارو رسانی به مدت یک‌سال فعال باقی می‌ماند.

کاربردها:

• سیکلوسورین در قالب نانوذرات

• سیپروفلوکساسین در قالب کاشت دندان

2) پلی‌انیدریدها

• بسیار واکنشی و از نظر هیدرولیتیکی ناپایدار است.

• پلی‌انیدریدهای آلیفاتیک (CH₂ در اسکلت پلیمر و زنجیره‌های جانبی) در عرض چند روز کاهش می‌یابد.

• پلی‌انیدریدهای معطر (آروماتیکی) (حلقه بنزنی به عنوان زنجیره جانبی) پس از چند سال کاهش می‌یابند.

• دارای خاصیت زیست‌سازگاری عالی است.

• دستگاه‌های پر از دارو با فشرده‌سازی قالب یا میکروانکپولاسیون آماده می‌شوند.

• برای دارو رسانی کوتاه مدت مناسب است.

• در واکسیناسیون و درمان موضعی تومور کاربرد دارد.

3) پلی‌فسفاژن

• پایداری/بی‌ثبتی هیدرولیتکی آن با تغییر گروه جانبی متصل به اسکلت ماکرومولوکول تعیین می‌شود.

• در ساخت پروتز بافت نرم، پوشش بافت‌مانند به عنوان ماده‌ای برای پروتز رگ‌های خونی بکار برده می‌شود.

• برای عدم تحرک آنتی‌ژن یا آنزیم بکار می‌رود.

• برای دارو رسانی تحت بررسی بکار می‌رود.

• براساس زنجیره جانبی، سه نوع از آن وجود دارد:

• فسفاژن‌های آب‌گریز

• فسفاژن‌های آب‌دوست

• فسفاژن‌های آمفیفیلیک

4) پلی‌امینواسیدها

• زنجیره جانبی آمینواسید، مکان‌هایی را برای اتصال دارویی ارائه می‌کند.

• با توجه به شباهتشان به اسیدهای آمینه طبیعی، از سطح پایین‌تر مسمومیت سیستمتیک برخوردارند.

• به عنوان مواد بخیه بکار می‌روند.

• جایگزین پوست مصنوعی است.

• به دلیل حالالیت و قابلیت پردازش محدود، به عنوان بیومتریال‌ها دارای قابلیت اجرای محدودی هستند.

• در دارو رسانی بکار برده می‌شوند (پیش‌بینی سرعت رهش دارو بر اثر تورم دشوار است).

• پلیمرهای حاوی بیش از سه یا چند آمینواسید ممکن است فعال‌کننده واکنش‌های آنتی‌ژن باشند.

• پلی‌کربنات‌های مشتق شده تیروزنی به صورت ایمپلنت‌های ارتوپدی قابل تجزیه و با استحکام بالا توسعه یافته‌اند.

پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر طبیعی

• پلیمرهای طبیعی یک رده جالب از پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر هستند زیرا:

• از منابع طبیعی مشتق شده‌اند.

• به راحتی در دسترسند

• نسبتاً ارزان هستند.

به عنوان مثال: البئمین، کلاژن، دکستران، آلاتین.

کلاژن

• کلاژن یکی از پروتئین‌های موجود در پساندارن می باشد که عامل اصلی استحکام بافت است.

• تعداد کاربردهای زیست‌پزشکی کلاژن بسیار زیاد است؛ نه تنها در انواع مختلف کاربردهای جراحی، آرایشی و دارورشانی بکار برده می‌شود بلکه در ایمپلنت‌های بیولوژیکی و مهندسی بافت ارگان های متععد نیز کاربرد دارد.

• به عنوان بخیه، پانسمان و غیره بکار برده می‌شود.

معایب:

• استحکام ضعیف. تغییر‌پذیری در سینتیک رهش دارو.

• پایداری ضعیف ابعادی

کاربرد: استفاده زیاد در سیستم تحویل دارو چشمی.

آلبومین

• یک مولفه عمده پروتدین پلاسما است.

• بیش از 55% کل پروتئین لاسمای انسان را تشکیل می‌دهد.

• در طراحی سیستم‌های دارو رسانی ذره‌ای بکار می‌رود.

کاربردها:

• ریزدانه‌های آلبومین در تحویل داروهایی نظیر انسولین، سولفادیازین، 5- فلوئورواوراسیل، پردنیزولون و غیره بکار برده می‌شود.

• به طور گسترده در شیمی درمانی برای دسترسی داشتن به غظلت محلی دارو در زمان نسبتاً طولانی بکار برده می‌شود.

3) دکستران

• دکستران یک پلی‌ساکارید شاخه‌ای پیچیده است که از تداد زیادی مولوکل‌های گلوکز متصل شده در زنجیره‌هایی با طول های مختلف ساخته شده‌اند.

• شامل گلوکان متصل به 6 گلوکز α-D-1 با زنجیره‌های جانبی متصل به اسکلت پلیمر است. wt آن از 1000 تا 200000 دالتون متغیر است.

کاربرد: برای تحویل روده‌ای دارو به شکل ژل

4) ژلاتین

• ژلاتین، نخلوطی از پپتیدها و پروتئین تولید شده از هیدرولیز جزئی کلاژن است که از استخوان پخته، بافت‌های همبند، ارندام ها و برخی از روده‌های حیوانات استخراج می‌شود. ژلاتین، ترکیب هیدرولیزی غیرقابل برگشت کلاژن است، خواص فیزیکوشیمیایی آن بستگی به منبع کلاژن، روش استخراج و تخریب حرارتی دارد.

کاربرد:

• استفاده به عنوان مواد پوشش‌دهنده

• استفاده از ژلاتین برای دارو رسانی کنترل‌شده دهانی

عوامل موثر بر تجزیه بیولوژیکی پلیمرها

• عوامل مورفولوژیکی

• شکل و اندازه

• تغییر ضرایب نفوذ و تنش‌های مکانیکی

• عوامل شیمیایی

• ساختار و ترکیب شیمیایی

• حضور گروه یونی و ساختار پیکربندی

• وزن مولکولی و حضور ترکیبات با وزن مولکولی کم

• عوامل فیزیکی

• شرایط پردازش

• فرآیند استریلیزه کردن

مزایای پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر  

• دارورساسنی موضعی

• دارو رسانی پایدار

• کاهش در دفعات دوز

• کاهش عوارض جانبی

• بهبود سازگاری بیمار

• نرخ تخریب کنترل شده

کابردهای پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر  

• سیستم پلیمری برای ژن‌درمانی

• پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر برای چشم، مهندسی بافت، عروق، ارتوپدی، چسب پوست و چسب‌های جراحی  

• سیستم زیست تخریب‌پذیر داروها برای عوامل درمانی از قبیل ضد سرطان، عامل ضد جنون، عامل ضد التهابی

• مواد پلیمری مورد استفاده داخل و روش خاک برای بهبود هوادهی، رشد و سلامت گیاه    

• بسیاری از مواد زیستی مخصوصاً جایگزین‌های دریچه قلب و رگ‌های خونی از پلیمرهای نظیر داکرون، تفلون و پلی‌اورتان ساخته شده‌اند.

نتیجه‌گیری

• پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر مصنوعی زیادی در دسترس هستند و هنوز هم برای کاربردهای دارو رسانی پایدار و هدفمند ایجاد می‌شوند.

• پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر، استعداد خود را در ایجاد DDS جدید، پیشرفته و کارآمد ثابت کرده‌اند و قادر به ارائه طیف گسترده‌ای از مواد فعال زیستی هستند.

• با این وجود، به دلیل مواجه شدن داروها با مشکلاتی نظیر حساسیت به گرما، نیروهای برشی و تعامل بین پلیمرها، تعداد کمی از آن‌ها وارد بازار شده‌اند.

•    این مشکلات را می‌توان با درک کامل مکانیسم تخریب در تنظیم مشخصات رهاسازی برطرف نمود.

پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر، نوع خاصی از پلیمرها هستند که پس از تعیین هدف مورد نظر خود تجزیه شده، محصولات فرعی مانند گازها (CO2, N2)، آب، بیوماس (زیست‌توده) و نمک‌های معدنی را به وجود می آورند. این پلیمرها هم به صورت طبیعی و هم به صورت مصنوعی در دسترسند و تا حد زیادی شامل استر، آمید و گروه‌های عاملی اتری هستند. خواص آن‌ها و مکانیزم شکسته شدن به وسیله ساختار دقیق‌شان مشخص می‌شود. این پلیمرها اغلب با واکنش‌های کنداسیون (افزایشی)، پلیمریزاسیون حلقه‌باز و کاتالیست‌های فلزی سنتز می‌شوند. نمونه‌ها و کاربردهای گسترده‌ای از پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر وجود دارد.

تاریخچه

پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر دارای تاریخچه طولانی هستند و از آن‌جایی که بسیاری از آن‌ها محصولات طبیعی می‌باشند، نمی‌توان جدول زمانی دقیقی از کشف و بکارگیری آن‌ها ترسیم نمود. یکی از اولین استفاده‌های پزشکی از پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر، نخ بخیه کاتگوت بود که تاریخ آن به حداقل 100 سال پس از میلاد برمی‌گردد. نخستین نخ‌های کاتگوت بخیه از روده گوسفند ساخته شدند اما نخ‌های بخیه کاتگوت جدید از کلاژن خالص استخراج شده از روده کوچک گاو، گوسفند یا بز ساخته می‌شود.

مفهوم پلاستیک‌ها و پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر مصنوعی نخستین‌بار در دهه 1980 معرفی شدند. در نشست بین‌المللی سال 1992، بزرگان زمینه پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر برای بحث در مورد تعریف، استاندارد و پروتکل های آزمایش پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر با یکدیگر ملاقات کردند. همچنین، سازمان نظارت مانند انجمن آمریکایی آزمون مواد (ASIM) و سازمان بین‌المللی استانداردها (ISO) ایجاد شدند. فروشگاه‌های زنجیره‌ای بزرگ لباس و خواربار در اواخر دهه 2010 مجبور به استفاده از کیسه‌ها زیست‌تخریب‌پذیر شدند. همچنین پس از این‌که پروفسور جفری کوتس از دانشکاه کورنل، موفق به دریافت جایزه تحقیقاتی شیمی سبز ریاست جمهوری گردید، توجه به پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر در زمینه‌های مختلف از سال 2012 اغاز شد. از سال 2012، 5-10% بازار پلاستیک بر پلاستیک‌های مشتق شده از پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر متمرکز شده است.